Захворювання, пов'язані з POLG, – це різноманітна родина станів, усі з яких спричинені мутаціями в гені ключового мітохондріального білка. Нововинайдена молекула може бути перспективним методом лікування. (Зображення: KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY via Getty Images)
Мітохондрії — «енергетичні центри» клітин — містять унікальну ДНК, яка мутує при певних захворюваннях, що призводить до енергетичного голодування клітин. Тепер вчені виявили першу у своєму роді молекулу, яка може усунути наслідки поширених мутацій, що лежать в основі цих генетичних розладів.
«Вони [мутації] можуть спричиняти дуже різні захворювання, від яких немає ліків», — сказав Карло Віскомі, доцент кафедри біомедичних наук Падуанського університету та Центру нейронаук Падуанського університету в Італії.
«Я вважаю, що ця стаття справді є проривом», — сказав Віскомі, який не брав участі в дослідженні, але раніше співпрацював з деякими авторами. «Це може відкрити дивовижні можливості для цих умов».
Одним із обмежень роботи є те, що вона не продемонструвала, наскільки добре молекула працює в організмі живої тварини чи людини, сказав Віскомі. Але на основі дослідження вчені розробили подібну молекулу, яка зараз проходить випробування на людях. Це випробування проводить компанія Pretzel Therapeutics, з якою кілька авторів статті пов'язані як засновники, консультанти, співробітники або акціонери. У рамках випробування буде перевірено безпеку препарату у здорових людей, а наступного року компанія планує провести випробування на людях з мітохондріальними захворюваннями.
Дослідження команди було «важливим кроком» до запуску поточного випробування, розповів Live Science співавтор дослідження Клас Густафссон, професор кафедри медичної біохімії та клітинної біології Гетеборзького університету у Швеції.
«Надзвичайно мінливі» захворювання
Дослідження, опубліковане в квітні в журналі Nature, було зосереджено на захворюваннях, пов'язаних з гамма-полімеразою, скорочено відомих як захворювання, пов'язані з POLG. Ці рідкісні, спадкові захворювання вражають приблизно 1 з 10 000 людей у світі та спричинені мутаціями в гені POLG, який кодує ключовий білок у мітохондріях.
ДНК у мітохондріях потребує реплікації в міру утворення нових мітохондрій. Мітохондріальна ДНК також повинна відновлюватися після того, як її пошкодили такі фактори, як оксидативний стрес. Однак близько 300 різних мутацій у гені POLG порушують цей процес реплікації та відновлення, впливаючи на фермент, який відповідає за це завдання: полімеразу гамма (POLG).
Мутанти POLG стимулюють накопичення шкідливих мутацій у мітохондріальній ДНК, призводять до видалення фрагментів ДНК з часом або і те, й інше. Захворювання POLG призводять до широкого спектру симптомів, які варіюються у людей і прогресують з різною швидкістю залежно від того, які мутації є носієм людини та скільки копій вона успадкувала від батьків. «Це надзвичайно мінливо», – сказав Віскомі Live Science.
Синдром Альперса-Гюттенлохера, одне з найважчих захворювань, пов'язаних з POLG, зазвичай починає проявлятися у віці від 2 до 4 років; спричиняє печінкову недостатність та судоми; і призводить до смерті протягом чотирьох років після появи симптомів. Деякі захворювання, пов'язані з POLG, виникають раніше, невдовзі після народження, тоді як інші виникають пізніше, у віці від 12 до 40 років, або навіть після 40 років. Ті, чиї симптоми виникають після 40 років, мають найкращий прогноз і досить легкі симптоми спочатку, включаючи опущення повік та слабкість очних м'язів.
Загалом, люди з захворюваннями POLG живуть від трьох місяців до 12 років після появи перших симптомів.
Оскільки сотні мутацій запускають ці стани, їх буде складно вирішити за допомогою методів редагування генів, таких як CRISPR, сказав Вільям Коупленд, старший дослідник і керівник Групи реплікації мітохондріальної ДНК у Національному інституті наук про здоров'я навколишнього середовища в США, який не брав участі в дослідженні. З цієї причини різні групи досліджували використання малих молекул для лікування цих захворювань, але з обмеженим успіхом, повідомив він Live Science в електронному листі.
Унікальність нового дослідження полягає в тому, що в ньому було представлено «перший препарат, спеціально спрямований проти мутантних форм гена POLG», – сказав Коупленд. І принаймні в лабораторних експериментах препарат, здається, «значно» покращує функцію білка POLG, додав він.
Полювання на перспективний препарат
Дослідники висунули теорію, що якщо їм вдасться знайти препарат, який посилює активність здорового POLG, той самий препарат може діяти і на мутантні версії. Вони почали з дослідження різноманітної колекції з 270 000 сполук, щоб побачити, як вони впливають на активність здорового POLG. Це виявило одну перспективну молекулу, яку команда потім хімічно модифікувала, щоб збільшити її ефективність, і протестувала на поширених мутантах. Вони назвали оптимізовану версію молекули PZL-A.
У дослідженні вчені зосередилися лише на чотирьох мутантах POLG, а не на вивченні всіх 300. Однак, зазначили вони, близько 70% людей із захворюваннями POLG мають принаймні одну з цих чотирьох мутацій.
Команда дослідників використала метод, який називається кріогенною електронною мікроскопією, щоб детально виявити, як молекула взаємодіяла з кожним мутантом та зі здоровим POLG. Білок складається з трьох частин, які поєднуються між собою: одного компонента «А» та двох компонентів «В». Аналіз показав, що сполука PZL-A знаходиться в кишені між A та B. Ця кишеня, як зазначають автори у своїй статті, «не зазнає впливу найпоширеніших хвороботворних мутацій [POLG]».
Зв'язуючись там, молекула підвищує загальну стабільність білка; це, у свою чергу, підвищує його здатність до реплікації та відновлення ДНК, незалежно від наявності мутації. «Вони не тестували всі існуючі мутації, але мутації, які вони тестували, здається, всі вони були «врятовані» в певному сенсі за допомогою цієї сполуки», – сказав Віскомі.
Дослідники підтвердили ці початкові висновки, провівши лабораторні експерименти з клітинами пацієнтів із чотирма поширеними мутаціями, які вони досліджували. Спочатку дослідники виснажили мітохондріальну ДНК у клітинах, щоб побачити, як швидко клітини зможуть відновити втрачену ДНК. Клітини, оброблені цією сполукою, відновлювали свою ДНК набагато швидше, ніж необроблені клітини, і навіть не відставали від здорової версії білка в деяких експериментах.
«Я не був готовий до такого результату — що ми справді знайдемо один камінь, який уб'є всіх цих птахів», — сказав Густафссон. «Але ми це зробили».
Коупленд погодився, сказавши: «Я здивований, що така маленька молекула може стабілізувати мутантні форми POLG», а також стабілізувати та змінювати активність здорових версій білка.
Команда дослідників почала тестувати сполуку на додаткових мутантах POLG. Наразі вони виявили, що «ми бачимо ефекти в багатьох із цих інших мутацій», — сказав Густафссон. Ця нещодавня робота ще не опублікована. Тим часом, клінічне випробування молекули, яка «структурно дуже споріднена» з PZL-A, щойно розпочалося, додав він.
Клінічні випробування будуть необхідні, щоб з'ясувати, чи викликає нововинайдена сполука якісь неприйнятні побічні ефекти та чи має вона очікувані наслідки для людей, сказав Коупленд. Якщо вона виявиться безпечною та ефективною, «я припускаю, що пацієнт повинен буде постійно лікуватися протягом усього свого життя», – додав він.
Таке лікування задовольнило б незадоволену потребу людей з цими захворюваннями, оскільки сучасні методи лікування спрямовані не на лікування самих станів, а на управління симптомами пацієнтів.
Крім того, Віскомі та Густафссон зазначили, що виснаження мітохондріальної ДНК пов'язане із захворюваннями старіння, включаючи нейродегенеративні стани. Тож можливо, що, окрім захворювань, пов'язаних з POLG, вчені зможуть дослідити додаткові способи застосування цієї сполуки.
Ніколетта Ланезе, редактор каналів, відділ здоров'я
Ніколетта Ланезе — редакторка каналу про здоров'я на Live Science, а раніше працювала редактором новин та штатним автором на цьому сайті. Вона має сертифікат магістра з наукової комунікації Каліфорнійського університету в Санта-Крузі та дипломи з неврології та танцю Університету Флориди. Її роботи публікувалися, серед інших видань, у The Scientist, Science News, Mercury News, Mongabay та Stanford Medicine Magazine. Проживаючи в Нью-Йорку, вона також активно займається танцями та виступає у виставах місцевих хореографів.
Ви повинні підтвердити своє публічне ім'я, перш ніж коментувати
Будь ласка, вийдіть із системи, а потім увійдіть знову. Після цього вам буде запропоновано ввести своє ім'я для відображення.
Вийти
Sourse: www.livescience.com
